研究背景

在研发新药的过程中，手性二氢氮杂吲哚羧酸 (R)-1 作为合成活性药物成分（API）的关键起始原料，其需求量极大。然而，传统的合成方法——手性超临界流体色谱分离，不仅技术难度高，而且成本昂贵，这在一定程度上限制了新药的研发速度和成本控制。因此，寻找一种能够取代这种昂贵方法的经济型合成工艺显得尤为迫切。

最近，来自美国Boehringer Ingelheim制药公司的Jaehee Lee化学开发工作团队取得了重要突破。他们成功运用第二代合成策略，合成出了复合物 (R)-2-(4-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸 (R)-1。这种新方法不仅经济可行，而且完全不需要依赖昂贵的手性超临界流体色谱分离技术，从而大大降低了合成成本，为新药研发提供了新的、更具经济效益的合成路径。这一突破不仅有助于加速新药的研发进程，还可能对整个制药行业的成本控制和效率提升产生深远影响。

 

为了解决使用不对称合成方法或手性起始材料在构建四元立体中心时遇到的合成挑战，研究人员提出了一种十分可靠的多千克级外消旋合成方案。该方案通过高效且可扩展的化学分离过程，成功实现了对映体纯物质的精准分离。

 

合成工艺开发

为了验证使用市售起始原料合成化合物 (R)-1 的可行性，研究组首先在克级规模上进行了初步的合成实验。在这个过程中，外消旋二氢氮杂吲哚 rac-2 是通过 2-氨基-3-溴吡啶（A167068） 4 与烯基硼酸酯 5 之间发生的交叉偶联反应来制备的。这一反应成功实现了三取代烯烃 3 的环化组装，从而为后续的合成步骤奠定了坚实的基础。

 

初步克级规模合成和公斤级规模反应计划

 

在形成季碳中心（rac-2）之后，由于rac-2的溶解度较低，使得化学解析条件的确定变得困难。然而，通过在后续步骤（rac-1）中运用二对甲基苯甲酰酒石酸（D-DTTA），可以获得较高的立体选择性，从而有效地解决了这一问题。

 

公斤级合成规模的最终工艺

 

液体Br2因其高毒性和腐蚀性，在大规模有机合成中构成处理难题，并带来了严峻的安全隐患。为解决这一问题，研究人员发现晶体吡啶三溴化物（pyHBr3）（P160619）作为一种更为安全的溴化试剂，可应用于烯基溴的制备过程中。与液体溴（Br2）相比，pyHBr3不仅更易操作，而且不会产生副产物。此外，通过采用叔戊醇钠溶液替代叔丁醇钾溶液，成功地实现了大规模合成，既提高了效率，又确保了合成过程的安全性。

 

通过溴化和烯烃化合成烯基溴6

 

鉴于起始原料的供应周期较长，研究团队选择了成本更低、更易获取的氨基吡啶甲酯4-a作为替代。通过在四氢呋喃（THF）中对氨基吡啶4-a进行溴化反应，并利用柱层析进行分离，实现了高产率的产物合成。起初，他们曾尝试直接分离产物，但遭遇了较大的损失。随后，通过将溶剂更换为乙腈，显著减少了损失。在大规模反应中，采用乙腈作为溶剂与小批量反应表现出一致的效果，并且产率得到了进一步提升。

 

氨基吡啶甲酯4-a的溴化

 

最初的小规模工艺中，研究团队采用了20 mol %的Pd催化剂来实现溴化和交叉偶联反应，随后通过硅胶色谱法对产物进行高纯度分离。为了进一步优化工艺、降低成本并减少催化剂的使用量，他们决定采用一种更为高效的单一催化剂体系，该体系能同时完成硼酸化和交叉偶联反应。这一改进不仅简化了工艺步骤，还提高了整体效率。

 

一锅法硼化、铃木交叉偶联和盐形成制备三取代烯烃3-酸及其分离

 

为了减轻使用高酸性试剂进行公斤级化学处理时潜在的风险，他们在稀释条件下对不同酸进行了小规模测试。值得注意的是，首次解析过程中产生的母液可以被有效回收利用。通过将其中的S-异构体消旋化为 (R)-1和 (S)-1的混合物，这一母液可以作为另一次化学解析过程的原料，从而实现资源的循环利用。

 

 

 

 

 

大规模化学拆分和母液的回收利用

 

尽管在高酸性溶液中搅拌了(R)-1-DTTA，但由于在作为缓冲溶剂的EtOAc/MeOH混合物中并没有使用过量的酸，因此立体化学特性并未受到明显的影响，保持了良好的稳定性。这一点通过单晶X射线衍射得到了验证，确认了其绝对构型。此外，通过测量发现，晶格中甲醇分子的计量为0.25。

 

 

从(R)-1-D-DTTA中分离(R)-1-HCl

 

经过单锅工艺的开发，他们成功减少了分离步骤，从而实现了高级中间体的高效合成。在二对甲基苯甲酰酒石酸盐断裂和盐酸形成的关键步骤后，成功地分离出了高纯度的调节起始材料化合物(R)-1-HCl。这一改进不仅简化了合成流程，还提高了产物的纯度，为后续的化学反应提供了更可靠的原料。

 

化合物 (R)-1-HCl的合成

 

经过精心设计的线性序列，研究组成功地在8个步骤内合成了高达50公斤的化合物 (R)-1-HCl。这一合成过程在最长线性序列中表现出色，总收率约为12%，实现了大规模生产的高效性和可行性。

 

小结

本研究报告阐述了一种可扩展的合成复杂调节起始材料 (R)-1-HCl的工艺。首先，通过化合物3的分子内环化，再利用D-DTTA盐的高效化学分解，实现了季碳中心的构建，展现出卓越的立体选择性。为了未来的工业化应用，研究团队正致力于优化工艺，旨在降低对钯催化剂的依赖，并寻求环保的废液处理方法。这一研究为二氢氮杂吲哚羧酸的经济高效且可扩展的合成提供了新的途径，对后续药物研发具有重大的价值。

 

参考文献

1. Jaehee Lee*, Guisheng Li, Xingzhong Zeng et al., Building a Quaternary Stereogenic Center on Dihydroazaindole Carboxylic Acid through Scalable Process Development, Org. Process Res. Dev. 2023, 27, 11, 2045-2056. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00231

 

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砌块 环化 溴化 水解 API 药靶配体