一、代谢性疾病模型构建概述
代谢性疾病（如糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝病、动脉粥样硬化等）在全球范围内患病率持续攀升，给公共健康带来巨大负担。动物模型作为揭示代谢紊乱机制、评估药物疗效和安全性的重要手段，其构建技术不断演进，已形成较为成熟的体系。
构建代谢病动物模型需综合考虑疾病类型、模型再现性、稳定性、可操作性及伦理因素。本文系统总结了代谢性疾病动物模型的主流建立方式、常见模型类型及详细实验方案，供代谢病研究者参考。
根据诱导方式及模型特点，代谢性疾病动物模型可分为以下三类：
1. 遗传性模型（先天性模型）
此类模型通过基因突变、自发突变或基因编辑技术构建，适用于研究先天性代谢异常或遗传背景下的代谢病。
·db/db小鼠：Ⅱ型糖尿病经典模型，Leptin受体突变导致肥胖和胰岛素抵抗。
·ob/ob小鼠：Leptin基因缺失，表现为重度肥胖、高胰岛素血症及高血糖。
·Zucker肥胖大鼠（fa/fa）：Leptin受体突变，表现出肥胖、胰岛素抵抗和高脂血症。
·ApoE?/?小鼠、LDLR?/?小鼠：广泛应用于高脂血症及动脉粥样硬化研究。
2. 诱导性模型（获得性模型）
通过饮食干预、药物注射、手术操作等外源手段诱导动物产生代谢异常。
·STZ诱导糖尿病模型：
单次大剂量（60–70 mg/kg）诱导I型糖尿病，破坏胰岛β细胞；
多次低剂量（30–40 mg/kg/d，连续5天）构建自身免疫型I型糖尿病。
·HFD诱导模型：
长期喂食高脂饲料可诱导肥胖、胰岛素抵抗及NAFLD。
·HFD+STZ联合模型：
模拟Ⅱ型糖尿病发病机制，先通过高脂饮食诱导胰岛素抵抗，再以低剂量STZ破坏胰岛β细胞。
·手术模型：
胰腺部分切除等方法诱导胰岛素分泌障碍，用于研究糖尿病和胰岛功能减退。
3. 化学或毒理学模型
利用特定化学物质或毒物破坏代谢平衡，用于模拟特定病理状态。
·MCD饮食诱导的NAFLD模型：缺乏甲硫氨酸与胆碱，快速诱导NASH，但不伴肥胖。
·CDAA饮食模型：缺胆碱氨基酸，适用于研究代谢性NASH的机制。
·丙酮酸激酶抑制剂模型：用于研究葡萄糖代谢障碍相关疾病。
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四、常用模型的实验操作方案详解
1. STZ诱导糖尿病模型（I型）
动物：雄性C57BL/6J小鼠，6–8周龄。
试剂：STZ（溶于新鲜配制的冰冷柠檬酸缓冲液，pH 4.5）。
剂量与方法：一次性腹腔注射STZ 60 mg/kg。
观察指标：注射后3–7天监测空腹血糖，连续两次血糖 > 16.7 mmol/L视为成功建模。
注意事项：
·STZ需现配现用，避免降解；
·实验前应禁食12小时；
·给药后注意动物饮水与营养供给。
2. HFD+STZ诱导Ⅱ型糖尿病模型
动物：雄性C57BL/6J小鼠，6周龄。
建模流程：
1.给予高脂饲料喂养4周，诱导胰岛素抵抗；
2.第5周注射STZ（30–40 mg/kg，单次或多次低剂量）；
3.注射后1周检测空腹血糖 > 11.1 mmol/L即为成功建模。
优势：兼具胰岛素抵抗与β细胞功能下降，更接近人类Ⅱ型糖尿病。
注意事项：
·饲料脂肪热量占比控制在45–60%；
·STZ注射时间与剂量需严格控制，避免过度损伤。
3. 高脂饮食诱导的NAFLD模型
动物：C57BL/6J小鼠或SD大鼠，6–8周龄。
饮食组成：脂肪占比45%–60%，部分模型加入果糖、胆固醇增强模型表型。
喂养周期：12–20周。
检测指标：
·血清ALT、AST、TG；
·肝脏HE染色、油红O染色观察脂肪沉积；
·肝组织中炎症及纤维化相关基因表达。
4. MCD/CDAA饮食诱导NASH模型
动物：C57BL/6J小鼠，8周龄。
饲料组成：
·MCD：不含甲硫氨酸和胆碱；
·CDAA：胆碱缺失并富含脂肪酸
喂养周期：4–8周。
特征：
·ALT/AST升高显著；
·出现炎症、肝细胞气球样变及纤维化；
·无体重增加，适合研究NASH机制而非代谢综合征整体表现。
5. ApoE?/?动脉粥样硬化模型
动物：ApoE基因敲除小鼠。
饮食组成：西方高脂高胆固醇饲料（含胆固醇1.25%）。
喂养周期：8–16周。
观察指标：
·主动脉及心脏组织切片检测斑块形成；
·油红O染色；
·血脂指标：TC、LDL-C、HDL-C等。
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