简介

将氟原子引入生物活性有机化合物已经成为药物设计和先导化合物优化的重要策略之一。在药物合成策略中，氟经常被用来改变生物相关特性，如代谢稳定性、碱性、形成氢键（HB）能力、亲脂性和生物利用度。此外，化合物与生物目标的结合亲和力也可能在氟化后得到改善，因此，氟被认为是羟基、硫醇或胺基团的生物电子等排体的优秀候选。

图1.二氟甲基基团

上市药物中的大多数氟化合物由含有单个氟原子或三氟甲基，由于二氟甲基自身特殊的化学和物理特性从而具备的一些独特的优势，如今人们对含有二氟甲基的有机化合物越来越感兴趣。二氟甲基作为亲脂性氢键供体，其规模与硫酚、苯胺和胺基相似，但与羟基不同。特别是，相较于三氟甲基取代甲基时亲脂性急剧改变这一情况，当二氟甲基取代时，其亲脂性只是适度增加，同时还可以具有氢键供体的性质，实例表明二氟甲基能够与靶点形成氢键，可以加强药物分子与靶点的相互作用[1]。例如，一系列ArOCF2H化合物表现出高亲脂性以及氢键的酸性（图2）。

图2.二氟甲基基团（CF2H）的理化性质

二氟甲基的引入

1.直接引入二氟甲基

Hartwig课题组通过使用硼氢化钠还原将著名的Rupert-Prakash试剂（TMSCF3）制备成了一种新型二氟甲基化试剂TMSCF2H[2]，该试剂可以实现铜盐催化下的碘苯二氟甲烷化，产率高，操作简单（方案1）。然而，该反应仅仅适用于富电子型碘苯底物，且需要向反应中加入大过量的二氟甲基化试剂（5倍当量）。此外，该反应不能与醛和酮等官能团兼容，否则羰基会发生亲核加成。

方案1

另一方面，Prakash课题组在铜盐催化下使用三丁基二氟甲基锡试剂n-Bu3SnCF2H完成了碘苯底物的二氟甲基化，反应温度为100至120°C[3]。（方案2）不同于TMSCF2H，二氟甲基锡试剂即可以与含吸电子基团的底物反应，而且还能与醛和酮等官能团兼容。

方案2

2.含氟砌块引入二氟甲基

将含氟中间体作为合成砌块，再经由适当的反应路线将其合成含氟的目标化合物，是合成含氟有机化合物的重要方法之一。一方面，利用含氟砌块有利于目标分子进行工业化合成；另一方面，含氟砌块相较于氟化剂而言，其反应中不涉及C-F键的断裂和生成，而仅涉及普通官能团转化和C-C键的生成，因此具有反应温和、选择性好和产率高的优点。在含二氟甲基化合物的合成中，二氟乙酸酯和二氟乙酸衍生物类的砌块由于具备羰基和烯基等可以作为反应位点的官能团，可使二氟甲基基团高效地引入到化合物中，且更适合后续的工业化生产，所以受到了越来越多的关注。

二氟甲基吡唑酰胺的关键中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，可以用含氟砌块二氟乙酸乙酯作为原料进来合成。在碱性条件下含氟砌块二氟乙酸乙酯进行克莱门森缩合反应，然后与原甲酸乙酯进行缩合消除反应，下一步在低温条件下与甲基肼进行环合反应并水解得到产物[4] （方案3）。

方案3

使用含有二氟甲基的丁烯酮砌块在钠醇条件下与脒类化合物反应，待反应结束后，加入水并冷却、再通过滤和干燥，即可得到相应的含二氟甲基的嘧啶类化合物[5]。(方案4)

方案4

药物设计中的应用

二氟甲基具有非凡的化学和物理性质，可用于药物设计。根据分子中所需的变化，还可以设置更精确的设计规则用XCF2H替换XCH3。此外，在药物设计中二氟甲基的作用与其连接的官能团密切相关，该官能团不仅是氢键供体官能团，同时调节分子的亲脂性。除了单氟原子和三氟甲基之外，这在药物结构中引入含氟基团方面提供了额外的选择。

参考文献

[1]Zafrani Yossi,Yeffet Dina,Sod-Moriah Gali,Berliner Anat,Amir Dafna,Marciano Daniele,Gershonov Eytan,Saphier Sigal. Difluoromethyl Bioisostere: Examining the "Lipophilic Hydrogen Bond Donor" Concept.[J]. Journal of medicinal chemistry,2017,60(2). 

[2]Fier P S, Hartwig J F. Copper-mediated difluoromethylation of aryl and vinyl iodides[J]. J. Am. Chem. Soc., 2012(134): 5524.

[3]Prakash G K S, Ganesh S K, Jones J, et al. Copper-mediated difluoromethylation of (hetero)aryl iodides and beta-styryl halides with tributyl(difluoromethyl)stannane[J]. Angew. Chem., Int. Ed., 2012(51): 12090.

[4]Stierli D, Walter H, Rajan R, et al. Novel microbiocides:WO, 2009127726[P]. 2009-10-22.

[5]Daniel R, Fandrick D R, Desrosiers J, et al. General and rapid pyrimidine condensation by addressing the rate limiting aromatization[M]. Org. Lett., 2014, 16: 2834-2837.