背景介绍

程序性细胞死亡蛋白1，又称PD-1和CD279，是一种细胞表面受体，通过抑制T细胞炎症活性，在下调免疫系统和促进自我耐受方面发挥重要作用。在人类中，它由PDCD1基因编码。PD-1是免疫球蛋白超家族的一员，在t细胞和前b细胞上表达。PD-1作为受体，有两个配体PD-L1 (B7-H1)和PD-L2 (B7-DC)。当PD-1与配体结合时，可诱导淋巴结内抗原特异性t细胞发生凋亡(程序性细胞死亡)的双重机制，同时减少调节性t细胞(抗炎、抑制性t细胞)的凋亡。 

根据之前的研究，我们发现PD-L1负责肿瘤免疫调节。因为PD-1与PD-L1的结合亲和力是PD-1对肿瘤细胞和造血细胞中PD-L2和PD-L1表达的亲和力的3倍，这是由促炎因子如IFN-γ和TNF-α的刺激所决定的。PD-L1在造血细胞和非造血细胞中广泛表达，而PD-L2在分泌IL-4和IFN -γ的巨噬细胞、树突状细胞(dc)和肥大细胞上表达受限。最近有报道称PD-L2与巨噬细胞(M8)蛋白质的排斥引导分子B (RGMB)相互作用。虽然有一些关于PD-L2的报道，但关于其在癌症免疫抑制中的作用的信息很少。

PD -1和PD-L1/L2介导的免疫抵抗机制

PD-1/PD-L信号通路调节外周耐受的诱导和维持。PD-L通过在耐药树突状细胞中表达实现诱导T细胞耐受的功能。此外，PD-L1在APCs和树突状细胞上组成性表达，并被促炎细胞因子进一步上调。当T细胞被激活时，PD-L1被上调。在最初的T细胞激活后，PD-1/PD-L相互作用可以限制自反应性T细胞增殖和细胞因子的产生。

在肿瘤微环境中，PD-1及其配体PD-L1逃避肿瘤中和免疫监视，在肿瘤进展和存活中发挥着重要作用。研究发现PD-1在多种免疫细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)和肿瘤细胞上表达，PD-L1与T细胞PD-1的结合会导致T细胞功能障碍、衰竭、中和和肿瘤肿块中白细胞介素-10 (IL-10)的产生。因此，肿瘤过度使用PD-L1的功能是保护自身免受细胞毒性T细胞(CD8+)介导的细胞杀伤。由于CD8+ T细胞的耗尽，肿瘤细胞变得非常具有侵略性，并分泌几种促炎细胞因子。这些细胞因子进一步上调PD-L1。另一种亚型T细胞，如调节性T细胞(Treg, CD4+ Foxp3+)通过维持其表面PD-1的表达，创造了高度免疫抑制的肿瘤环境。我们观察到，在CD3和TGF-β存在的情况下，调节性T细胞(Treg细胞)的PD-1受体增加了原始CD4+ T细胞向Treg细胞的新生转化，从而减弱了免疫应答。这种转化通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR) -Akt信号级联增加Treg的表达和CD4+ T细胞的免疫抑制功能。由此可见，PD-1的表达不仅抑制了效应t细胞的功能，而且增强了免疫抑制Treg细胞群的转化。

尽管PD-1在t细胞中已被广泛研究，但它在b细胞中的功能在肿瘤免疫抑制中也已变得明显。PD-1的表达在B细胞分化过程中受到高度调控，但在pro-B细胞中PD-1的表达不显著，且随B细胞分化而升高。此外，PD-1激活的toll样受体9 (TLR9)激动剂可以显著促进b细胞的成熟。因此，抑制PD-1在B细胞上的功能已被证明可以增强抗原特异性抗体反应，表明PD-1在抑制B细胞介导的t细胞激活中发挥作用。

癌症免疫疗法

在癌症免疫治疗中，抗原呈递细胞(APCs)与肿瘤细胞和T细胞释放的抗原(Ag)结合，激活T细胞受体(TCR)和MHC结合。肿瘤间质PD-L1与T细胞PD-1相互作用抑制T细胞介导的肿瘤细胞毒性;如果使用抗PD-1和PD-L1药物，通过阻断PD-1或PD-L1可增加T细胞介导的肿瘤细胞毒性，并最终杀死肿瘤细胞。

与早期激活的CTLA-4不同，PD-1检查点只调节细胞毒性T淋巴细胞迁移到肿瘤的活性。PD-L1配体的表达具有选择性，在正常炎症组织中没有过表达。这使得阻断PD-1途径药物的生物学效应成为可能，PD-1途径药物比抗ctla -4毒性小得多。抗pd -1药物nivolumab的首次小规模试验非常成功。在接下来的临床试验中，相当一部分顽固性黑色素瘤、肾癌和肺癌也观察到肿瘤消退。以前被认为是非免疫原性(不能引起免疫排斥反应)的肺癌被证明对PD-1具有耐药性。这一发现立即改变了PD-1应用的视野，研究人员对抗PD-1和抗pd - l1药物在各种癌症类型中进行了多次临床试验。自2014年初针对晚期黑素瘤的抗pd -1单克隆抗体首次获批以来，已有6种不同的药物进入临床，用于各种适应症。这些适应症包括非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和皮肤梅克尔细胞癌、肾癌、膀胱癌、头颈部癌，以及被称为微卫星不稳定性的基因标记具有高突变负担的肿瘤。这说明抗pd -1和抗PD-L1药物可能在表达PD-L1的肿瘤中作为广谱抗肿瘤药物。

图1. PD-1/PD-L1信号通路

参考文献

1. Francisco L M., et al. The PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity. Immunological Reviews.2010, 236: 219–42.

2. Arlene H S., et al. The function of programmed cell death 1 and its ligands in regulating autoimmunity and infection. NATURE IMMUNOLOGY. 2007, 8: 239-245.

3. Hashem O A., et al. PD-1 and PD-L1 Checkpoint Signaling Inhibition for Cancer Immunotherapy: Mechanism, Combinations, and Clinical Outcome. Frontiers in Pharmacology. 2017, 8: 1-15.