图1.阿兹海默症分子与细胞生物学原理

阿尔茨海默病是世界上最常见的神经退行性疾病之一。临床表现为细胞外淀粉样斑块和细胞内神经纤维缠结，导致神经元功能障碍和细胞死亡。这种疾病的核心是淀粉样前体蛋白(APP)的差异加工。APP是一种完整的膜蛋白，经过蛋白水解处理。APP最初被α-分泌酶裂解，生成sAPPα和C83羧基端片段。sAPPα的存在与正常的突触信号传递有关，并调节神经元存活和突触可塑性等过程，这些过程有助于学习和记忆等更高阶的大脑功能，以及其他行为。APP也可以被β-分泌酶和γ-分泌酶依次裂解，释放出不同大小的胞外单体，其中最重要的是Aβ40/42。在疾病状态下，APP处理途径之间的不平衡导致神经毒性单体聚集增加，产生Aβ寡聚和斑块形成。致病性Aβ聚集导致离子通道阻塞、钙稳态破坏、线粒体氧化应激、能量代谢受损和葡萄糖调节异常、突触功能改变，最终导致神经元细胞死亡。一些胶质细胞类型，包括星形胶质细胞和小胶质细胞，在淀粉样单体、寡聚物和斑块积聚的背景下，被认为是神经保护和致病的。阿尔茨海默病的另一个特点是存在神经原纤维缠结，它由微管相关蛋白Tau的过度磷酸化形式组成。GSK-3α/β和CDK5是主要负责Tau磷酸化的激酶，尽管其他激酶如PKC, PKA和Erk2也参与其中。Tau蛋白的过度磷酸化导致Tau蛋白从微管分离，随后是微管失稳和Tau蛋白的寡聚，最终导致细胞内的神经纤维缠结。这些缠结的逐渐积累导致神经元凋亡。

虽然阿兹海默症给人类的神经系统健康带来巨大的威胁，但目前也只有少数药物得到批准可用于该疾病的治疗。并且这类药物的作用通常只是控制症状，很难改变疾病的进程。通过对大量的病例及临床结果的研究与总结，研究人员也提出了各种不同的理论来阐述阿兹海默病的发病过程，其中广为接受并开展药物设计与研究的主要有以下几种：β-淀粉样蛋白假说 (Amyloid cascade hypothesis) 、Tau蛋白假说 (Tau hypothesis) 和胆碱能假说 (Cholinergic hypothesis) 等。阿拉丁可为您提供近百种用于阿兹海默症研究治疗的活性化合物。

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